中藥破壁飲片的非臨床安全性研究
發(fā)布日期：
2024-05-29
什么是中藥破壁飲片
中藥破壁飲片是指符合《中國藥典》要求具有細胞結(jié)構(gòu)的中藥飲片，經(jīng)現(xiàn)代破壁粉碎技術(shù)加工至D90<45um①（300目②）的粉體，再經(jīng)過微粉包合技術(shù)制成30-100目均勻干燥顆粒狀飲片。
①D90<45um：90%以上的粉體粒徑小于45um。
②目：物料的粒度或粗細度，一般定義是指篩網(wǎng)在1英寸線段內(nèi)的孔數(shù)即定義為目數(shù)。
中藥破壁飲片優(yōu)勢
一般中藥的有效成分，往往包裹在細胞壁之內(nèi)，傳統(tǒng)煎煮方式難以充分釋放，高溫還有可能破壞其活性。破壁技術(shù)打破了傳統(tǒng)中藥的細胞壁，有效成分充分釋放。
（1）打破細胞壁以利于其內(nèi)的有效成分充釋放溶出，提高藥材的生物利用度。
（2）較傳統(tǒng)飲片藥效明顯增強，降低原藥材的使用量，減少藥材資源耗費。
（3）最大限度的保全成分，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)不變，符合中藥飲片的內(nèi)涵。
（4）臨床應(yīng)用時可以單方，也可配伍組方，符合中醫(yī)藥的特色。
（5）方便攜帶、食用，符合現(xiàn)代社會生活節(jié)奏和需求。
中藥破壁飲片安全性的主要影響因素
（1）中藥材經(jīng)破壁粉碎后，有效成分、無效成分的暴露水平增加，可能存在已知毒性效應(yīng)增大的風(fēng)險，無效成分（包括水溶性、脂溶性成分）則可能產(chǎn)生新的毒副作用。
（2）全粉末沖服方式增加外源性有害物質(zhì)進入機體的機會，包括農(nóng)殘留、重金屬、微生物等。
（3）中藥破壁飲片物理、化學(xué)特性均有別于傳統(tǒng)飲片水煎劑，可能影響其在機體內(nèi)從暴露部位到靶部位的轉(zhuǎn)運。
（4）中藥破壁飲片臨床上為單方或組方應(yīng)用，組方是要考慮附加成分的干擾，還要考慮主要成分間的相互干擾，其毒性貢獻成份群復(fù)雜，影響安全性評價與臨床的風(fēng)險預(yù)測。
中藥破壁飲片非臨床安全性評價研究思路
（1）總體原則：依從中藥、天然藥物研發(fā)評價規(guī)律的原則。在進行非臨床安全性評價研究之前應(yīng)對中藥材及其破壁飲片研究資料進行綜合分析，遵循具體問題具體分析，針對性制訂非臨床安全性評價試驗方案，從而為臨床用藥安全的提供參考信息。
（2）對比原則：為了便于闡述中藥飲片破壁后的安全性與未破壁的中藥飲品是否存在差異，中藥破壁飲片在安全性評價研究過程中至少應(yīng)設(shè)定一個普通的中藥飲片對比組，原則上其劑量應(yīng)與破壁后的中藥飲片高劑量相同。必要時候未破壁的中藥飲片應(yīng)設(shè)定多個劑量，原則上其劑量與破壁中藥飲片各劑量組的劑量應(yīng)相同。當(dāng)采取不對等劑量設(shè)計時候應(yīng)充分說明理由。
（3）保護特殊人群的原則：若適用人群包括兒童、孕婦等特殊人群，必須提供支持相應(yīng)兒童年齡段的幼齡動物安全性評價資料以及相關(guān)的生殖毒理評價研究資料，研究工作遵循中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的最新《兒科用藥非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》或（和）ICH S11以及相關(guān)的生殖毒理研究技術(shù)指導(dǎo)原則或（和）ICH S5 。
（4）分階段研究的考慮：先開展一般毒理試驗，是臨床前安全性評價的最基本內(nèi)容和最基礎(chǔ)的研究，可探討中藥破壁飲片對動物機體總體的毒副效應(yīng)，預(yù)測藥物對人體可能產(chǎn)生的毒副作用和毒副作用的靶器官。
（5）特殊指標(biāo)考察：中藥傳統(tǒng)飲片均有較豐富的研究數(shù)據(jù)及臨床應(yīng)用經(jīng)驗，針對近年文獻報道中出現(xiàn)的不良反應(yīng)或毒副作用的中藥，以及受試物潛在的藥理作用靶器官、靶組織，在重復(fù)給藥毒性試驗設(shè)計中增加特定檢測指標(biāo)的設(shè)置。
（6）藥代/毒代動力學(xué)考慮：為了觀察在大劑量下的毒性反應(yīng)的暴露情況，開展藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)研究，更能指導(dǎo)臨床安全用藥。
（7）復(fù)方的評價考慮：破壁飲片組方的物質(zhì) 基礎(chǔ)復(fù)雜且可能不同于傳統(tǒng)中藥復(fù)方，需進一步考慮藥理、毒理機制，涉及的靶點多不明確，因此應(yīng)對不同配伍組方開展安全性研究，為其在臨床的組方設(shè)計及劑量、毒副作用的監(jiān)測提供必要的依據(jù) 。
（8）后續(xù)安全性評價研究的考慮：對于長期毒性試驗中出現(xiàn)生殖系統(tǒng)的損傷或者應(yīng)用于妊娠婦女的中藥破壁飲片，需進行生殖毒性試驗。破壁飲片在長期毒理試驗出現(xiàn)細胞毒作用或者對臟器、組織細胞有異常明顯的促進作用也需進行遺傳毒性試驗與致癌試驗。
由于不同中藥飲片破壁粉的開發(fā)的背景和基礎(chǔ)研究資料各不相同，在進行非臨床安全性評價研究之前應(yīng)對中藥材及其破壁飲片研究資料進行綜合分析，遵循具體問題具體分析，針對性制訂非臨床安全性評價試驗方案，從而為臨床用藥安全提供參考信息。
萊恩醫(yī)藥依托國家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心中藥非臨床評價分中心、中藥破壁飲片國家地方聯(lián)合工程研究中心（共建）、廣東省中藥破壁飲片工程實驗室（共建）自2018年至今已完成十余個中藥破壁飲片的非臨床安全性研究。
