皮膚是人體面積最大的器官，具有保護、排泄、調節體溫及感受外界刺激等多種作用功能，是抵御外界環境侵襲和病原體入侵的第一道生理防線。
皮膚外用制劑是指通過涂抹或敷貼在皮膚表面給藥，藥物通過皮膚各層進入機體發揮局部或全身治療作用的制劑，是繼口服、注射后的第三大給藥途徑。
常規發揮局部作用的傳統劑型主要有軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑、貼膏劑等，現代經皮給藥系統（TDDS）常用的劑型為貼劑。
相比傳統的口服制劑，皮膚外用制劑的優點在于可避免肝臟首過效應和胃腸道的降解失活；維持恒定血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低毒副作用；使用方便，可以隨時中斷給藥，改善患者用藥的順應性等。但也面臨著較大的研發挑戰：藥物難以足量的透過屏障；局部作用無法用血藥濃度表征；構建穩健有效的皮膚模型預測與評價等。
1.研究思路
對于不同類型的中藥、天然藥物、化學藥物及生物藥，非臨床安全性評價研究的目的都是通過開展不同類型的毒理試驗，暴露藥物的毒性反應及性質，發現藥物的毒靶器官，尋找藥物的安全劑量，推算臨床研究的起始劑量，為藥物進入臨床研究提供科學依據。
根據不同的注冊分類可將皮膚外用制劑分為4類：
1）1類皮膚外用新藥；
2）2類，上市后劑型和給藥途經同時變更，如口服固體制劑改皮膚外用制劑；
3）2類，上市后劑型變更，給藥途經不變，如皮膚外用膏劑改凝膠劑；
4）3類或4類，皮膚外用仿制藥。
在實際研究過程中，需根據受試物的不同類型，參考不同的法規原則開展非臨床安全性評價研究。
2.制劑研發及模型動物
影響藥物經皮吸收的因素主要有皮膚生理因素、藥物的理化性質及劑型基質因素。皮膚的生理因素包括皮膚的水合作用、角質層厚度、皮膚條件（角質層受損、皮膚病）、皮膚結合與代謝；藥物性質包括藥物的溶解度與油/水分配系數、藥物的分子結構分子量及熔點；基質因素需考慮基質的親和力和pH。如何使藥物突破上述因素限制進行透皮吸收，是經皮給藥系統制劑研發的重點。隨著研發的不斷深入，選擇合適的動物模型至關重要。動物模型的合理性及制劑技術的規范性也在不斷完善。皮膚外用制劑在進行非臨床評價時應充分考慮皮膚狀態、給藥方式及相應的劑量或濃度，必要時需采用疾病模型動物，來充分模擬臨床情況，提示臨床風險。理想的動物模型有助于皮膚外用制劑在非臨床安全性評價的早期篩選和綜合分析。
3.案例介紹
動物選擇：3~5歲齡的巴馬小型豬，雌雄各半。
動物選擇的理由：小型豬皮膚組織結構如體表毛發的疏密、表皮厚薄、皮下脂肪層、表皮形態學等與人類很相似。皮膚燒傷后的體液和代謝變化等與人也非常相似，是進行各種皮膚創傷動物模型制備的理想選擇。
造模方式：小型豬脊柱兩側皮膚使用于95℃以上熱水中浸泡過的40層紗布燙傷28s，制備深Ⅱ度燙傷模型，間隔2周燙傷造模1次，共造模6次。
組別設計：分為陰性對照組（A組）、模型對照組（B組）、受試物燒傷皮膚低劑量組（C組）、受試物燒傷皮膚中劑量組（D組）、受試物燒傷皮膚高劑量組（E組）
給藥頻率及劑量：首次造模第2天開始經皮給藥，給藥面積約占體表面積的10%。連續給藥12周，C、D組每天給藥1次，E組每天給藥2次（每次給藥間隔約6小時），每次給藥后于下一次給藥時除藥；A、B組動物不給藥，僅每天拆開包扎對背部皮膚（或燒傷部位）消毒及觀察。連續給藥12周。
常規指標：臨床觀察、體重、攝食、肛溫，心電圖、眼科檢查、血液學、凝血功能、生化學、尿液檢測、骨髓、臟器重量系數、組織病理學。
特定指標：燙傷部位皮膚癥狀評估、炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6）、皮膚羥脯氨酸（HYP）、表皮生長因子（EGF）、毒代動力學（血藥濃度、皮膚局部藥物濃度）。
結果：
炎癥因子檢測結果
EGF、HYP檢測結果
小型豬深Ⅱ度燙傷皮膚組織病理學結果（HE 100×）
小型豬給藥部位皮膚中藥物濃度
結論：受試物以給藥厚度1mm×1次/天、2mm×1次/天、2mm×2次/天（給藥面積約為10%體表面積，按生藥量計算分別為35.28mg生藥/cm
2、70.56mg生藥/cm
2、141.12mg生藥/cm
2，相當于臨床給藥的0.5、1、2倍）對燒傷模型小型豬（淺Ⅱ度、深Ⅱ度燒傷均為約5%體表面積，總燒傷約為10%體表面積）連續12周重復經皮給藥，各項指標均未見出現與受試物相關的具有毒性學意義的改變。NOALE大于2mm×2次/天（給藥面積約為10%體表面積），相當于臨床給藥的2倍。血漿中受試物的暴露量極低，末次給藥后在給藥皮膚處各劑量組均能測到一定量的藥物濃度，且各劑量組濃度均與給藥劑量呈良好的線性關系，在皮膚中的暴露量均無蓄積。除上述情況外，臨床觀察及病理學檢查均可見模型動物造模創傷部位出現明顯的淺Ⅱ度、深Ⅱ度燒傷特征，而受試物對淺Ⅱ度、深Ⅱ度燒傷皮膚具有較好的愈合修復作用，可降低深Ⅱ度燒傷后皮膚出現瘢痕或瘢痕收縮、色素沉著等變化。
平臺介紹
擁有國內領先的皮膚制劑型藥物的非臨床評價體系。在皮膚制劑的藥理毒理、安全性評價以及藥代動力學研究方面都建有完善且成熟的評價體系；可提供皮膚制劑非臨床評價全套研究服務。目前已開展過的劑型包括但不限于：貼膏、軟膏、凝膠、酊劑...。
可提供包括外科創傷、深II度燒傷、日光性皮炎、慢性變應性皮炎等各類動物模型，擁有動物模型藥代和毒理研究體系，可開展不同劑型的外用藥物全套非臨床評價研究服務。
日光性皮炎模型：于豚鼠背部取約6cm×3cm面積區域以6%硫化鈉溶液進行脫毛備皮，使用光療儀（308nm）以10J/cm
2的劑量輻照動物備皮區進行造模。
Ⅱ度燙傷造模：動物麻醉后固定于恒溫手術臺，動物背部備皮作常規無菌消毒，用紗布或隔熱膜隔擋無需燙傷的部位，選用制備好的約為10cm×10cm的40層紗布兩塊浸入熱水中，待水溫恒定于95℃以上時，取出，立即分別平鋪于待燙傷區域內，燙傷時間分別為22s（淺Ⅱ度燒傷），28s（深Ⅱ度燒傷）。造模前后均需對燒燙傷部位進行消毒處理，完成造模后造模部位用無菌紗布覆蓋，繃帶固定。
壓力潰瘍創面造模：動物麻醉后取俯臥位固定于手術臺上；動物背部備皮作常規無菌消毒，于背部兩側作與身體長軸平行長約50mm深達肌層的皮膚切口，鈍性分離皮膚和肌層，植入自制的壓瘡裝置，置入鋼板，在皮膚表面以螺釘為中心自下而上分別安置另一鋼板、彈簧、第三鋼板并固定，調節加力螺母產生10kg的壓力，縫合皮膚切口。持續加壓24h后拆除裝置，造成Ⅱ期褥瘡程度的壓力潰瘍創面。
皮膚造模專用儀器：自制的一種壓力裝置（可重復性好，實驗操作及裝置簡單安全），通過控制一定受壓面積的壓力及時間模擬皮膚組織不同程度的壓力潰瘍(褥瘡)創面，考察創面愈合情況及收縮率 ，能夠部分模擬臨床上壓力潰瘍的發生特點。
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
.png)
