安全性評價研究體系
單次給藥毒性試驗
重復給藥毒性試驗
安全藥理學試驗
免疫原性試驗
遺傳毒性試驗
生殖毒性試驗
致癌性試驗
依賴性試驗
局部毒性試驗
毒代動力學試驗
◆ 單次給藥毒性試驗
單次給藥毒性試驗：動物一次或24小時內多次給予受試物后，一定時間內所產生的毒性反應，對初步闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意義。
必要性：單次給藥毒性試驗的結果可作為后續毒理研究劑量選擇的參考，也可提示些后續毒性研究需要重點觀察的指標。此外，根據不同途徑給藥時動物的反應情況，初步判斷受試物的生物利用度，為劑型開發提供參考。目前FDA、ICH和OECD均不要求必須進行單次給藥毒性試驗，但是國內CDE還是要求開展單次給藥毒性試驗。
◆ 重復給藥毒性試驗
預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、量效和時效關系、以及可逆性等；
判斷受試物重復給藥的毒性靶器官或靶組織；
如果可能，確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平（No Observed Adverse Effect Level, NOAEL）；
推測第一次臨床試驗（First in Human, FIH）的起始劑量，為后續臨床試驗提供安全劑量范圍；;
為臨床不良反應監測及防治提供參考。
● 一般毒性相關的指導原則
藥物單次給藥毒性研究技術指導原則
藥物重復給藥毒性研究技術指導原則
ICH M3(R2)：支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則
ICH S4：動物慢性毒性試驗的期限（嚙齒類和非嚙齒類）
ICH S6(R1) ：生物制品的臨床前安全性評價指導原則
ICH S11：支持兒科用藥開發的非臨床安全性評價
ICH S9：抗腫瘤藥物非臨床評價指導原則
● 服務內容：
檢查標準：
一般情況(體重、進食量、活動情況)、死亡率、毒代、器官重量、病理、臨床生化、血象、尿常規、血凝、毒代動力學檢測等。除必需的根據受試物的特點，針對性地增加相應的檢測。特殊靶毒性增加特殊檢測項目。
● 動物種屬
嚙齒類動物（大鼠、小鼠、倉鼠、豚鼠）
非嚙齒類動物（兔、犬、非人靈長類、小型豬等）
● 常規給藥途徑
表1：常規給藥途徑與給藥量（以及最大給藥量）
a 對于非水性注射劑，再次給藥前必須考慮吸收時間。每天不得超過兩個肌內部位。皮下部位每天應限于兩個或三個部位。皮下部位不包括弗式佐劑給藥。
b 每個部位的總注射量單位是毫升。
c 沒有數據。
● 特殊給藥途徑
◆ 安全藥理學試驗
心血管系統
中樞神經系統
呼吸系統
胃腸道消化系統
泌尿/腎臟系統
免疫原性試驗
◆ 免疫原性試驗
● 免疫及炎性疾病類研究
藥物的免疫原性是指藥物和/或其代謝物誘發對自身或相關蛋白的免疫應答或免疫相關事件的能力。免疫反應的影響廣泛，從無臨床意義抗藥抗體的暫時出現，到嚴重危及生命。不必要或非預期的免疫反應可能導致中和藥物的生物學活性，或與對應的內源性蛋白產生交叉免疫反應，也可能導致過敏反應和細胞因子釋放綜合征等不良事件的發生，對患者的安全和藥物的有效性均有重要影響。
藥物開發的全生命周期中應始終關注免疫原性研究，基于藥物作用機制，產品相關因素，以及擬用適應證等因素預測免疫原性風險，基于免疫原性風險設計相應的研究進行風險識別。非臨床研究中免疫原性數據有助于對安全性數據的整體分析。
● 服務內容
已成功開發并驗證多種分析檢測方法
流式細胞法
ELISA法
MSD法
QPCR法
可開展各項免疫原性指標檢測服務
分析方法開發和樣品檢測：流式細胞、ELISA、MSD、QPCR
細胞免疫表型分析（小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猴、豬）
淋巴細胞亞型檢測（CD3+、CD4+、CD8+）
B淋巴細胞計數（CD45+、CD20+）
巨噬細胞計數（M1型和M2型）
NK細胞計數（CD16+、CD56+）等
多細胞因子檢測：流式細胞CBA、MSD、ELISpot
體液免疫分析：
免疫球蛋白（lgA/lgE/lgG/lgM）
補體(C3/C4/C5/C5a)
特異性抗體檢測及方法開發
抗體藥物受體占有率：ELISA、流式細胞
中和抗體分析：細胞法、MSD、ELISA
抗藥性抗體ADA：ELISA、MSD
◆ 遺傳毒性試驗
● 服務介紹
提供藥物早期發現所需的遺傳毒理篩選試驗，以及臨床研究申請階段所需的符合GLP規范及相關指導原則要求的遺傳毒理標準組合試驗。試驗方案根據NMPA、FDA、OECD等指導原則設計，試驗均可在GLP標準下進行。
遺傳毒理篩選試驗
Mini Ames或Ames試驗
體外微核試驗
體外染色體畸變試驗
小鼠淋巴瘤試驗
體內微核試驗
遺傳毒理標準組合試驗
Ames試驗
體外微核試驗
體外染色體畸變試驗
小鼠淋巴瘤基因突變試驗
嚙齒類動物體內微核試驗：可單獨進行，也可包含到一般毒理試驗中進行
染色體畸變試驗（實驗流程圖）
◆ 生殖毒性試驗
● 服務介紹
生殖毒性研究是藥物進入臨床研究及上市的重要環節。旨在揭示藥物對哺乳動物生殖功能和胚胎及胎兒發育的影響，是藥物非臨床安全性評價的重要內容。主要目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發育過程的影響，預測其可能產生的對生殖細胞、生育力、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對于代胚胎-胎兒發育、出生后發育的不良影響。
我們根據研發策略結合受試物的結構，為客戶提供靈活的試驗方案設計和執行，提供符合NMPA、FDA、OECD的GLP規范的Seg I-III試驗。
● 服務內容
I段生殖毒性試驗
生育力與早期胚胎發育毒性試驗，在交配前到交配期直至胚胎著床給藥，觀察對父體和母體一般毒性、生育力影響、早期胚胎發育毒性，評價藥物對生育力和早期胚胎發育的影響。
評價內容：雄性精子、雌性動情周期、交配行為、生育力、胚胎著床前階段和著床等。
II段生殖毒性試驗
胚胎-胎仔發育毒性試驗，又稱致畸敏感期毒性試驗。在器官發生期給藥，觀察對母體一般毒性、胚胎胎仔發育毒性(死亡、畸形、發育異常)，旨在揭示藥物可能存在的胚胎-胎仔毒性和致畸性。
評價內容：妊娠動物毒性、胚胎胎仔死亡、胎仔外觀改變、內臟和軟組織改變，骨骼數量和形態變化。
III段生殖毒性試驗
圍產期生殖毒性試驗，在圍產期和哺乳期給藥，觀察藥物對母體一般毒性、分娩、哺乳、子代發育毒性(死亡、畸形、發育異常)、功能性毒性。
評估內容：評估妊娠動物毒性、子代圍產期存活、子代的生長和發育的改變以及功能缺陷，包括感覺功能、自發活動、學習和記憶、性成熟、成熟時的生殖能力。
◆ 致癌性試驗
● 服務內容
致癌性試驗的目的是在動物中識別潛在致癌作用，從而評價人體中的相關風險。
致癌試驗的必要性：
實驗室研究、動物毒理學試驗和人體數據中出現的任何擔憂因素；
預期在患者一生中大部分時間連續使用的藥物；
由于致癌性試驗耗時耗力，只有當人體暴露情況確實需要動物終生給藥研究信息來評價其潛在致癌性時，才進行致癌性試驗。
檢測方法
案例分享
◆ 依賴性試驗
● 目的
藥物依賴性是指由于藥物對軀體（生理）或精神（心理）的藥理作用而使機體產生反復用藥的需求，以使其感覺良好或避免感覺不適。藥物依賴性評估可用于判斷藥物依賴性程度和使用風險，指導說明書撰寫，決策藥品上市后風險監測要求及管理標準（如列入麻醉藥品目錄或精神藥品目錄）等。與藥物依賴性有關聯但有所差異的另一概念為藥物濫用。藥物濫用是指對藥物有意的、非醫療目的的使用，以達到期望的生理或精神效應。
● 服務內容
動物依賴性行為學試驗：
一般行為學試驗
獎賞效應/強化特性的評價（自身給藥試驗、條件位置偏愛試驗）
與已知濫用藥物效應相似性的評價
軀體依賴性的評價
◆ 局部毒性試驗
● 目的
研究藥物制劑在給藥部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示臨床應用時可能出現的毒性反應、毒性靶器官、安全范圍。
溶血性實驗
體外溶血性試驗
體內溶血性試驗
過敏性實驗
主動全身過敏試驗（ASA）
被動皮膚過敏試驗（PCA）
主動皮膚過敏試驗（ACA）
豚鼠最大化試驗（GPMT）
豚鼠封閉斑貼試驗（BT）
皮膚光過敏反應試驗
刺激性實驗
皮膚刺激性試驗
血管刺激性試驗
肌肉刺激性試驗
粘膜刺激性試驗
皮膚給藥光毒性試驗
需開展制劑安全性試驗情況
創新藥：全面評估系統性風險+制劑安全性風險，試驗設計需支持臨床試驗方案。
改良型藥物：處方工藝或給藥途徑變更時（如口服改注射），需重新評價制劑安全性。
仿制藥：處方工藝或給藥途徑變更時（如口服改注射），需重新評價制劑安全性。
生物制品：參考ICH S6（R1），關注免疫原性，重大變更需補充安全性數據。
特殊豁免品種：注射用水、氯化鈉注射液等藥學質控簡單品種，通常無需提供安全性資料。
進口注冊產品：可接受境外規范的動物試驗或臨床試驗數據。
◆ 毒代動力學試驗
毒代動力學定義：是藥代動力學（PK）和毒理學相結合的交叉學科，是藥代動力學在全身暴露評價中的延伸，為非臨床毒性研究的組成部分，或為其一特殊設計的支持性研究，以評估藥物的全身暴露情況，用于闡明毒理學發現及其與臨床安全性問題的相關性。
毒代動力學研究方法：運用藥代動力學的原理和方法。
毒代動力學研究重點：描述動物的全身暴露及其與毒性研究劑量、時間的關系解釋毒性試驗結果，而不是描述受試物的基本藥代動力學參數特征。
● 研究類型
單次給藥毒性試驗伴隨毒代
重復給藥毒性試驗伴隨毒代
遺傳毒性試驗伴隨毒代
生殖毒性試驗伴隨毒代
致癌性試驗伴隨毒代
伴隨生物分布研究
毒性試驗條件下的藥代動力學研究
藥物毒代動力學